| 概述 | 利鲁唑属于苯并噻唑类化合物，是目前唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗肌萎缩侧索硬化症的药物。主要通过调节谷氨酸浓度和作用于离子通道而发挥作用。利鲁唑具有广泛的药理学作用，例如，调节谷氨酸及其转运体、神经保护作用、抗抑郁、抗焦虑、镇痛等。
图1为利鲁唑结构式 |
| 药理作用 | 1.对谷氨酸调节作用
谷氨酸是中枢神经系统中最重要的兴奋性神经递质，它在脑功能的维持中具有非常特殊的地位，细胞间隙中过多的谷氨酸将会对神经元产生毒性，引起神经元的退化，甚至死亡，从而引起各种神经退行性疾病。利鲁唑是重要的谷氨酸调节剂，它从不同的环节影响细胞间隙中谷氨酸的浓度。它通过影响谷氨酸转运体的活性影响谷氨酸的浓度。它能减弱兴奋性氨基酸转运蛋白3的活性，且在浓度范围0.3～100μmol·L－1(给予卵母细胞的浓度)具有线性关系，表明利鲁唑通过蛋白激酶C(protein kinaseC，PKC)抑制性来减弱兴奋性氨基酸转运蛋白3(excitatory amino acidtransporter type3，EAAT3)的活性。
2.神经保护作用
在兴奋性神经毒性介导的多种神经元损伤动物模型中，利鲁唑均表现出损伤修复功能，它也能促进各种神经生长因子的产生。脊髓性肌萎缩模型中，它通过小电导钙激活钾离子通道来改善脊髓性肌萎缩模型的缺陷神经保护行为；利鲁唑在运动神经元病中的关键生物学靶点是未知的，但利鲁唑的药理靶点包括小电导钙激活钾离子通道(small conductance calcium-activated potassium channelsSK)，小电导钙激活钾通道(SK)是钙激活钾通道家族成员之一，它具有K+选择性、Ca2+高敏性和电压不依赖性等特性。
神经保护药物利鲁唑对星形神经胶质SK3和SK4电流和活化状态的调节；在整个细胞记录中，利鲁唑能迅速激活SK3和SK4通路直至利鲁唑消失，并且不需要升高细胞内Ca2+，利用原代鼠星形神经胶质细胞来分析活化标志物和炎症介质。利鲁唑减少经典的脂多糖诱发活性，而且增加白介素4(IL-4)诱发替代活性。对星形神经胶质细胞SK3和SK4电流和活化状态的调节可能是利鲁唑神经保护作用的另一个作用机制。
3.对神经放电的影响
利鲁唑在不同浓度下减少持续性电流刺激时引发的重复性放电，而对瞬变电流的引起的放电影响较小。而且作用浓度与神经元的类型相关，例如在大鼠大脑皮质神经元中，浓度低于1μmol·L－1的利鲁唑能抑制这种重复性放电，而在小鼠和大鼠的脊髓的神经元中，浓度低于5μmol·L－1的利鲁唑也能抑制这种重复性放电。
利鲁唑作为一个新的瞬时受体电位通道( transient receptorpotential channel，TRPC5)的激活剂，它的作用机制被证明是单独的G蛋白信号和磷脂酶C(phospholipase C，PLC) 作用。利鲁唑诱发的瞬时受体电位通道(TRPC5)电流被镧离子(La3+) 增强，但TRPC5突变体缺乏La3+结合位点，这表明利鲁唑和La3+激活TRPC5的作用机制不同。利鲁唑可以激活TRPC5在HEK293细胞异源型表达以及U-87恶性胶质瘤细胞系的内源性表达。虽然利鲁唑能激活其他离子通道，但是它并没有激活其他TRPC成员。因此，在无限增殖化细胞和急性分离的原代细胞中，利鲁唑是专门识别TRPC5电流有用的药理学工具。
4.抗抑郁
抑郁症患者死亡后的大脑形态研究证实，抑郁症患者缺乏前额皮质星形胶质细胞，这种发现与其谷氨酸和γ氨基丁酸(γ-amino butyric acid，GABA) 异常现象吻合。而且越来越多的临床前和临床实验证实了谷氨酸钠在抗抑郁中发挥的重要作用。为抑郁症治疗中寻新靶点提供了方向。
难治性抑郁症仍然是抑郁治疗的一个难题。研究发现利鲁唑联合抗抑郁药能显著改善难治性抑郁症患者的状况，线性混合模型表明，治疗的时间和治疗效果存在一定的关系，在治疗1 周后，效果显著，并且能持续12周。在两极型抑郁症的治疗中，利鲁唑联合锂取得了显著的效果，而且治疗过程没有引起狂躁的发生。
评估神经保护特性的谷氨酸抑制剂利鲁唑的有效性和耐受性，作为利培酮附属药物改善精神分裂阴性症状。口服给予利鲁唑(100mg·d－1)，通过研究，与安慰剂组相比，接受利鲁唑的病人阴性症状、阳性与阴性症状量表总分(P＜0.001)和精神病理学分量表得分都有显著地改善(P＜0.001)。利鲁唑可能是安全有效的用于治疗精神分离阴性症状的药物。对比单独静脉注射氯胺酮与配合利鲁唑改善抑郁症状效果，进行了4周、双盲、安慰剂控制研究。结果表明，利鲁唑和安慰剂组没有显著差异，表明氯胺酮单独使用和配合利鲁唑使用没有改变抗抑郁的过程。
5.抗焦虑
众多证据证实谷氨酸能神经递质系统在治疗情绪及焦虑样疾病中的重要地位，利鲁唑可以在不同环节调节谷氨酸的浓度，因此被用于抗焦虑进行研究。
研究利鲁唑治疗广泛性焦虑障碍过程中，海马体积和海马N-乙酰天冬氨酸的关系; 初步研究结果表明，海马N-乙酰天冬氨酸和海马体积是与谷氨酸药物治疗反应相关的神经生物标志物。利用结构和光谱学初步研究了利鲁唑对枕叶皮质的影响；研究结果表明，枕叶皮质作为脑区与广泛性焦虑障碍临床与病理改善有关系。利鲁唑对该区域的明确作用提示一个明确的枕叶皮质中的病理生理，与其他以前的研究相比，涉及额边缘脑结构。利鲁唑产生明确的抗焦虑作用而没有苯二氮平类药物相关的不良影响。在抑郁鼠模型中，口服利鲁唑具有抗焦的功效，利鲁唑针对情绪紊乱治疗可能涉及胶质细胞谷氨酸转运体GLT-1和脑源性神经营养因子。
6.抗癫痫
双二苯乙内酰脲、利鲁唑、利多卡因等3个Na+通道阻滞剂通过不同作用机制减少海马癫痫样活性。3个化合物作用在不同电压门控钠通道位点，但是产生相似的网状显性兴奋性降低。双二苯乙内酰脲和利鲁唑，对网络活性改变持续发挥作用直至药物彻底消失，但是，利多卡因只有在较高浓度下才可以增加海马CA3 簇簇间期( inter-burst intervals，IBIs)。因此，他们功能并不是永久性的导致海马CA3爆发回归为零。这些数据揭示，海马CA3爆发提供相对简单和快速的平台用来识别能够减弱网络兴奋性的化合物，对进一步更复杂在体动物研究提供初步筛选。
7.镇痛作用
背根神经节(dorsal root ganglion，DRG) 作为痛觉传入的第一级神经元，在痛觉的外周机制中具有重要的作用。研究表明，利鲁唑能促进DRG神经突的生长。
在多种临床前疼痛模型中都能观察到感觉神经元的异常自发活动，但其机制并未阐明。研究发现，L5-DRG炎症能诱导大鼠对机械和冷的敏感性，而利鲁唑能长时间、剂量依赖地减少机械疼痛行为。离体微电极记录表明，炎症DRG自发性活动显著增加，而10μmol·L－1(局部给药)的利鲁唑能完全阻断这种自发活动。这些结果表明，自发放电在DRG炎性刺激造成的疼痛行为中发挥着重要的作用，利鲁唑能抑制DRG的自发放电，从而产生镇痛的效果。可见，利鲁唑可能提供一种新的镇痛策略。在神经压迫疼痛鼠模型中，神经根损伤后给予3mg·kg－1(灌胃)的利鲁唑可以抑制疼痛，利鲁唑通过防止神经根和脊髓神经功能异常活动来抑制早期神经根部疼痛是有效的，现有的临床证据都表明利鲁唑可用于急性外伤性脊髓损伤。
脊髓根撕裂伤害后立即用米诺环素或利鲁唑治疗，可以通过减少小胶质细胞活性来阻止疼痛超敏性。当治疗延迟时，米诺环素可以逆转先前形成的超敏性，但是利鲁唑则不能。因此，这些结果可以提出长期治疗慢性撕裂伤害疼痛的新观点。在啮齿类动物模型脊髓型颈椎病中利鲁唑减轻神经疼痛，提高功能性修复。在慢性颈脊髓受压时，利鲁唑保护神经组织，保护神经行为功能和减轻神经性疼痛是有效的，可能是通过减少星形胶质细胞的NMDA(N-methyl-D-asparticacid receptor)受体磷酸化和消除小神经胶质活化而发挥作用。因此，利鲁唑才有可能成为有用的临床治疗脊髓型颈椎病。
图2为利鲁唑
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| 药代动力学 | 口服给药后，本品能被迅速吸收，给药60～90min内达到血药浓度峰值。约90%的药物被吸收，绝对生物利用度为60%。本品经肝代谢，主要随尿排出，消除半衰期为9～15h。
有关利鲁唑的概述、药理作用、药代动力学、注意事项等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-11-17） |
| 适应证 | 适用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗，延长生命或机械换气时间。但不适用于其他形式的运动神经元疾病。
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| 不良反应 | 1.常见疲劳、胃部不适及血浆转氨酶水平升高。
2.较少见胃痛、头痛、呕吐、心跳增加、头晕、嗜睡、过敏反应或胰腺炎症(胰腺炎)。
3.偶见嗜中性粒白细胞减少症。
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| 禁忌 | 1.对本品过敏者禁用。
2.转氨酶水平高于正常值3倍及以上者禁用。
3.孕妇及哺乳期妇女禁用。 |
| 注意事项 | 1.肾功能不全、中性粒细胞减少、高血压患者慎用。
2.应在餐前1小时或餐后2小时服药，以降低食物对利鲁唑生物利用度的影响。
3.服药期间应定期检查肝功能。
4.服用后可出现眩晕或头晕，不应驾驶车辆或操作机器。
5.尚无儿童应用本品的研究资料，不推荐使用。
6.增加每日给药剂量不会增加药效，但增加不良反应。如漏服一次，按原计划服用下一次剂量。
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| 药物相互作用 | 1.CYP1A2抑制剂(咖啡因、非那西丁、茶碱、阿米替林及喹诺酮类药物)可能减少本药的清除。
2.CYP1A2诱导剂(利福平、奥美拉唑)可能增加本药的清除。
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| 制剂规格 | 片剂，50mg。 |
| 化学性质 | 从乙醇-水(1：1)中结晶，熔点119℃。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：46腹腔注射；67口服。 |
| 用途 | 谷氨酸拮抗剂，为运动神经疾病治疗药。用于治疗肌萎缩性侧索硬化病(ALS)。 |
| 生产方法 | 4-三氟甲氧基苯胺和NH4CNS在乙酸中反应，然后在5～10℃和溴反应过夜，得到产物，收率75%，熔点117～119℃。 |